大阪市立難波中学校は、学制改革に伴い、浪速区で最初の中学校として1947年、大阪市立浪速第一中学校の名称で創立されました。この年の4月21日、開校式と第1期生入学式を実施し、この日を創立記念日としています。創立時の校名からも分かるように、本校は浪速区で最初の中学校です。

創立当初は浪速区全域を校区とし、開校当初は大阪市立大国小学校・大阪府立今宮中学校(現在の大阪府立今宮高等学校)の2ヶ所に仮校舎を設置していました。しかし、翌1948年には、戦災のため、廃校となった旧桜川国民学校の跡地に移転(5月17日)することになります。当時の敷地は現在の桜川3丁目・地下鉄桜川駅南側にありました。

戦災からの復興により生徒数が増加したため、1949年に大阪市立浪速第二中学校(現在の大阪市立日本橋中学校)を設置し、区の東部は日本橋中学校の校区となります。

大阪市立の新制中学校で、区名・番号での校名をやめ、地名などを取り入れた名称へと一斉に変更されることになったことで、1949年6月1日、大阪市立浪速西中学校へと改称しました。

1950年9月3日には、ジェーン台風の影響で、校舎が床上まで浸水する大きな被害にあいました。

1953年6月1日に、現在の住所である塩草1丁目に塩草分校を設置し、さらに1955年4月1日には、現在の戎本町1丁目に大国分校を設置しました。大国分校は翌1956年に大阪市立浪速第三中学校として独立開校、同年中に大阪市立木津中学校と改称しました。

さらに1956年8月25日に、本校は大阪市立浪速西中学校の名称から、現在の校名である大阪市立難波中学校へと改称しました。塩草分校は1959年、新設の大阪市立難波養護学校(後に別の場所に移転し、現在は大阪府立難波支援学校)に敷地を引き継がれることになったため廃止されました。

1962年4月1日、現在地に分校を設置し、1964年6月1日、分校を本校とし、従来の校舎を分校へ、学校の本部機能を移転しました。そして1965年8月31日、現在地の校舎に完全統合されました。